Defensa de Tesis Doctoral: Papel de las vesículas extracelulares en el deterioro cognitivo y motor en hiperamonemia y encefalopatía hepática. Mecanismos moleculares e implicaciones terapéuticas.
Doctorando: Paula Izquierdo Altarejos
Dirigida por: Dr. Vicente Felipo, Dra. Andrea Cabrera Pastor
Defensa: 20 de mayo de 2022, 09:30 h
La aparición de la encefalopatía hepática mínima se asocia a cambios en el sistema inmunitario periférico que se transmiten al cerebro, induciendo neuroinflamación, que conduce a deterioro cognitivo y motor. Los mecanismos por los que los cambios en el sistema inmunitario inducen alteraciones cerebrales no se conocen en detalle. Las vesículas extracelulares (EVs) parecen desempeñar un papel en este proceso en determinadas patologías. El objetivo de este trabajo fue evaluar si las EVs juegan un papel en la inducción por hiperamonemia crónica de la neuroinflamación en cerebelo e hipocampo y en la inducción del deterioro cognitivo y motor. Por otra parte, las vesículas extracelulares de células madre mesenquimales (MSCs) reducen la neuroinflamación en algunas condiciones patológicas. El segundo objetivo de esta tesis fue evaluar si el tratamiento de ratas hiperamonémicas con EVs de MSCs reduce la neuroinflamación y restaura la función cognitiva y motora y estudiar los mecanismos implicados.
Los resultados obtenidos muestran que la hiperamonemia aumenta la cantidad de EVs y altera su cargo proteico. El TNFα y su receptor TNFR1 están aumentados en las EVs de ratas hiperamonémicas. Las EVs inyectadas alcanzan el hipocampo y el cerebelo. La inyección de EVs de ratas hiperamonémicas, pero no la de ratas control, indujo incoordinación motora y deterioro cognitivo, mediado por neuroinflamación y activación de la microglía y los astrocitos. Los estudios ex vivo demostraron que este efecto está mediado por el TNFα presente en las vesículas.
La hiperamonemia indujo neuroinflamación en el hipocampo y el cerebelo, causando déficits de aprendizaje, coordinación motora y memoria en los test realizados. El tratamiento con EVs de células madre mesenquimales redujo la activación de la microglía y los astrocitos y restauró la función cognitiva y motora de las ratas hiperamonémicas en todas las pruebas de comportamiento. Los estudios ex vivo demostraron que estos efectos beneficiosos dependían del TGFb de las vesículas.
En conclusión, las EVs de plasma de ratas hiperamonémicas portan moléculas necesarias y suficientes para desencadenar la neuroinflamación en cerebelo e hipocampo y los mecanismos que conducen a la incoordinación motora y al deterioro cognitivo. Las EVs de las MSCs reducen la neuroinflamación en el cerebelo y el hipocampo y restauran la función cognitiva y motora en ratas hiperamonémicas y podrían ser útiles para mejorar la función cognitiva en pacientes con encefalopatía hepática mínima.
