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Nuevos tratamientos para la encefalopatía hepática que actúan sobre diferentes dianas terapéuticas

Nuevos tratamientos para la encefalopatía hepática que actúan sobre diferentes dianas terapéuticas.

 

Valencia, 05/11/2023.- El Laboratorio de Neurobiología del CIPF investiga desde hace tiempo los mecanismos moleculares responsables del deterioro cognitivo y motor en encefalopatía hepática, un síndrome neuropsiquiátrico complejo que reduce la calidad y la esperanza de vida de pacientes con cirrosis y otras enfermedades hepáticas.

Sus investigaciones en modelos animales han permitido identificar algunos mecanismos responsables de la aparición de la encefalopatía hepática (EH). En base a estos resultados han diseñado y ensayado en modelos animales nuevas terapias y fármacos que han conseguido revertir las alteraciones cognitivas y motoras actuando sobre distintas dianas terapéuticas.

En este artículo el grupo revisa, por invitación de la revista Expert Opinion on Investigational Drugs, las diferentes posibilidades terapéuticas para la encefalopatía hepática.

Los tratamientos actuales son lactulosa o rifaximina, que actúan sobre la microbiota intestinal, pero su eficacia es limitada. Los estudios del Laboratorio de Neurobiologia del CIPF, dirigido por Vicente Felipo, han mostrado que el proceso por el que el fallo hepático induce deterioro cognitivo y motor implica una serie de pasos secuenciales que incluyen la inducción de hiperamonemia, alteraciones de la microbiota, inflamación periférica y cambios en el inmunofenotipo y en las vesículas extracelulares en sangre. Estas alteraciones periféricas se transmiten al cerebro para inducir neuroinflamación, que altera la neurotransmisión conduciendo al deterioro cognitivo y motor (Figura). Los estudios del grupo muestran que se puede mejorar la encefalopatía hepática actuando sobre cualquiera de estos pasos.

En esta línea, la EH se puede revertir utilizando fármacos o tratamientos que actúan modulando la microbiota como rifaximina, probióticos o trasplante fecal.  El Laboratorio de Neurobiología ha demostrado que también es posible mejorar la EH reduciendo la inflamación periférica con anti-TNFα y otros tratamientos, reduciendo la neuroinflamación con sulforafano, con inhibidores de MAP quinasa p38 o con antagonistas del receptor 2 de esfingosina-1-fosfato o modulando los niveles de GMP cíclico con inhibidores de fosfodiesterasa 5. También se puede mejorar la EH reduciendo la neurotransmisión GABAérgica con moduladores de los receptores GABAA como preganolona sulfato o golexanolona. Otro procedimiento que revierte el deterioro cognitivo y motor en modelos animales de EH es el tratamiento con vesículas extracelulares de células madre mesenquimales.

Estos estudios del grupo han proporcionado una amplia batería de posibles tratamientos para la EH en pacientes cirróticos. Sin embargo, el progreso del tratamiento de la EH está aún muy limitado por la falta de translación de los avances de la investigación preclínica a ensayos clínicos.

Este equipo del CIPF apunta que es necesario desarrollar ensayos clínicos para evaluar fármacos que actúan sobre el sistema inmunológico/inflamación periférica, neuroinflamación o neurotransmisión para mejorar la EH y que ya han mostrado su eficacia en modelos animales.

Enlace artículo de revisión: https://doi.org/10.1080/13543784.2023.2277386