CIPROM/2021/082

PROMETEO

Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar encefalopatía hepática mínima (EHM), con deterioro cognitivo leve, enlentecimiento psicomotor, déficit de atención e incoordinación motora que reducen la calidad de vida y aumentan los accidentes, hospitalizaciones y costes sanitarios y reducen la esperanza de vida. La EHM progresa a EH clínica que puede conducir al coma y la muerte. Alrededor del 40% de los pacientes cirróticos sufren EHM (2.000.000 en la Unión Europea). La EHM es un grave problema clínico, social y económico. Recientemente hemos demostrado que el deterioro cognitivo leve también aparece en un porcentaje relevante (15-20%) de pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), antes de llegar a la cirrosis

Los mecanismos responsables de las alteraciones cognitivas y motoras en MHE no son bien conocidos y no existen tratamientos específicos para MHE. La identificación de estos mecanismos ayudaría a diseñar y ensayar nuevos tratamientos terapéuticos para mejorar o restaurar la función cognitiva y motora. El tratamiento temprano de la EHM permitiría mejorar la calidad y la duración de la vida, prevenir la progresión de la EH y reducir los costes.

La hiperamonemia crónica y la inflamación periférica inducen neuroinflamación, que altera la neurotransmisión conduciendo al deterioro cognitivo y motor. Los resultados de nuestro equipo indican que existe una interacción entre la neuroinflamación, la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica y el GMP cíclico en la inducción de déficits cognitivos y motores en EHM. Los mecanismos subyacentes a estas interacciones no se conocen bien.

Este proyecto incluye estudios tanto en modelos animales de hiperamonemia, esteatohepatitis y EHM como en pacientes con NAFLD o cirrosis. Los objetivos generales son:

Identificar los mecanismos

Identificar los mecanismos que conducen al deterioro cognitivo y motor en EHM.

Contribución

Evaluar la contribución de la hiperamonemia y la inflamación periférica a los mecanismos del punto anterior.

Identificar los mecanismos

Identificar los mecanismos por los que las ateraciones periféricas se transmiten al cerebro.

Identificar dianas

Identificar dianas terapéuticas para revertir el deterioro cognitivo y motor .

Diseñar y ensayar

Diseñar y ensayar en ratas con hiperamonemia y EHM nuevos tratamientos para revertir las alteraciones cognitivas y motoras.

Caracterizar

Caracterizar mejor las alteraciones neurológicas, cerebrales, inmunológicas, metabólicas, en la microbiota y en los exosomas asociadas a la aparición de deterioro cognitivo y motor en pacientes con EHM o NAFLD.

Estudiar los mecanismos subyacentes

Estudiar los mecanismos subyacentes y utilizar este conocimiento para identificar y evaluar nuevos procedimientos diagnósticos más tempranos y sensibles para el deterioro cognitivo asociado a enfermedades hepáticas crónicas.

Identificar diferencias

Identificar diferencias entre sexos en los objetivos anteriores.

Grupos participantes en Prometeo

Alicia Salvador

Universitat de Valencia

Laboratory of Social Cognitive Neuroscience. Departamento de Psicobiología

Gaspar Pérez

IATA. CSIC

Lactic Acid Bacteria and Probiotics Laboratory. Department of Biotechnology. Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos

Desamparados Escudero

Hospital Clinico Universitario de Valencia - Universidad de Valencia

Servicio de Digestivo, Hospital Clinico Universitario de Valencia 

Carmina Montoliu

INCLIVA

Laboratorio de Deterioro Neurológico. INCLIVA. Universitat de Valencia

Vicente Felipo

Centro de Investigación Príncipe Felipe

Laboratorio de Neurobiologia

Marta Llansola

Centro de Investigación Príncipe Felipe

Laboratorio de Neurobiologia